Zone: B
8  à  9
 
8 - Prise en charge du mélanome métastatique
 
Au stade IV, métastatique, chaque décision doit être validée en RCP.
Un essai thérapeutique doit être proposé chaque fois que cela est possible.
La médiane de survie à ce stade, appréciée sur une grande série récente et sur une méta-analyse de 5 392 patients, est de 7,5 à 8 mois La durée de survie semble plus importante chez la femme et chez les patients ayant bénéficié d’une chirurgie de leur métastase.
A l’heure actuelle, il n’y a pas de traitement standard et les diverses prises en charges restent palliatives.
 
8.1 Lésions opérables [Accord d’experts].
 
Si le patient est en bon état général,la chirurgie doit être envisagée 
chaque fois:
  • qu’elle est techniquement possible,
  • qu’elle est unique pour les lésions cérébrales ou pulmonaire,
  • que la(es) métastases sont cutanées, ou ganglionnaire situations où l’on obtient les meilleurs taux de survie à 5 ans (de l’ordre de 14 à 38% en cas de métastase cutanée ; de 4 à 27% en cas de métastase pulmonaire). La situation est plus ambiguë en cas de lésion hépatique.
La décision chirurgicale doit tenir compte de l’évolutivité de la maladie: la chirurgie d’une métastase unique est d’autant plus justifiée que la maladie est « lentement » métastatique.
A l’inverse, la maladie très évolutive est le critère majeur d’exclusion pour 
la métastasectomie. En pratique, le nombre de patients éligibles pour la chirurgie de métastase est réduit.
La chirurgie neurologique est avantagement remplacée dans beaucoup de cas par le gammaknife.
 
8.2 Lésions inopérables ou multiples ou dans une maladie très évolutive
 
8.2.1 La chimiothérapie
Les résultats attendus étant modestes, l’inclusion dans un essai thérapeutique doit toujours êtr favorisée.
Quatre classes de produits ont donné des résultats en monochimiothérapie sur le mélanome métastasé: les dialkyls triazènes, les nitroso-urées, les vinca-alcaloïdes et les sels de platine.
La dacarbazine (Déticène®, DTIC) reste, depuis près de quarante ans, le produit de référence: taux de réponse de l’ordre de 6 à 23 p. 100 (dont 5 p. 100 de réponses complètes) dans des essais ouverts, mais seulement 8 à 10% dans les essais randomisés . 
La durée moyenne de réponse est de 3-4 mois et varie selon le site métastatique: 
25 à 35 p. 100 pour les localisations ganglionnaires, 15 p. 100 dans les pulmonaires et 5 à 10 p. 100 pour les cérébrales. La plupart des réponses sont de courte durée mais un petit nombre de réponses complètes sont de longue durée (>2 ans).
 
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Sa bonne tolérance et son faible coût lui valent d’être encore le produit de première ligne thérapeutique. 
Elle a l’inconvénient de ne pas passer la barrière hémato méningée.
Les sels de platine (Cisplatine®), et les vinca-alcaloïdes (Oncovin®, Eldisine®)
ont, en monothérapie, des taux de réponse de 10 à 15 p. 100 et plus d’effets toxiques que la dacarbazine.
La fotémustine (Muphoran®), nitroso-urée de génération récente, n’a pas montré sa supériorité par rapport à la dacarbazine en dehors de son efficacité sur les métastases cérébrales. Le témozolomide (Témodal®), prodrogue du monométhyl 5-triazéno-imidazole carboxamide qui est le métabolite actif de la dacarbazine. Son coût est plus élevé. Sa biodisponibilité autorise l’administration orale et lui permet de franchir la barrière hémato encéphalique. Une étude comparative versus dacarbazine n’a pas observé de différence d’efficacité entre les deux molécules. 
Iln’a pas d’AMM en France dans cette indication.
La chimiothérapie combinée (ou polychimiothérapie) et la bio chimiothérapie (association de chimiothérapie à l’IL-2 ou de l’IFN-α) ont obtenu des scores de réponse élevés en essai mono centrique, non confirmés par les études randomisées les comparant au DTIC. 
Aucun de ces traitements combinés n’a démontré de bénéfice en termes de survie ou de durée de réponse, tout en entrainant une accentuation importante des effets secondaires et une dégradation de la qualité de vie.
Recommandation
La dacarbazine (Déticène®, DTIC) est le produit de référence.
Les polychimiothérapies et les biochimiothérapies n'augmentant pas la survie globale au prix d'effets secondaires majeurs, on ne les proposera pas en dehors d’essais thérapeutiques contrôlés.
 
8.2.2 La radiothérapie
Radiothérapie classique [D]
Ses indications sont restreintes et elle est mal définie au niveau dose et fractionnement: le fractionnement conventionnel est de 2 à 4 Gy, avec une dose totale de 30 à 60 Gy, mais d’autres schémas notamment hypofractionnés ont été proposés mais sans essai randomisé disponible.
Elle se propose en association ou non avec la chimiothérapie, rarement isolée.
Elle est très utile a titre palliatif antalgique ou pour traiter des phénomènes compressifs Radio chirurgie stéréotaxique: gamma-knife ou ciber-knife.
L’avantage de cette technique est de traiter focalement des lésions cérébrales, de diamètre maximum en règle de 3 cm (un peu plus élevé pour le ciberknife), sans craniotomie, avec des taux de contrôle local proches de la chirurgie. 
Elle peut être proposée sur une lésion unique ou à titre palliatif sur des lésions multiple. Elle permet d’éviter la radiothérapie pan cérébrale qui reste controversée.
 
8.2.3 Les schémas thérapeutiques:
8.2.3.1 En l'absence de métastases cérébrales
En première ligne: monochimiothérapie par dacarbazine [A] (Déticène®,DTIC).
Schémas d’administration variables: de 200 à 250 mg/m2 IV (à l’abri de la lumière) en cure de 4 à 5 jours, de 400 mg/m2 de J1 à J3 ou encore de 700 à 800 mg/m2 IV à J1 et J2,ou 800 à 1000 sur 1 seul jour toutes les 3 ou 4 semaines.
Toxicité: hématologique et rarement hépatique mais dans l’ensemble bien tolérée: pouvoir émétisant bien contrôlé par le traitement anti-émétique. Photo toxicité à prévenir par des conseils de photo protection.
 
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Le suivi du patient : l'évaluation de la maladie détermine les changements thérapeutiques en fonction de la réponse et de la tolérance du traitement. Evaluation initiale avant le début du traitement puis évaluation clinique et biologique systématique avant chaque cycle et au moindre symptôme nouveau. Le bilan radiologique (TDM ± IRM cérébrale)est répété tous les 3 cycles de chimiothérapie mais peut être avancé en cas de progression clinique ou de nouveau symptôme.
Le traitement sera interrompu en cas de mauvaise tolérance ou d’absence de bénéfice après 3 cycles thérapeutiques.
En deuxième ligne, les produits disponibles en monothérapie sont:
  • La fotémustine: (Muphoran ®)
    • Posologie: par voie IV: cycle d’induction de 100 mg/m2/sem. pendant 3 semaines, puis en entretien, après un repos de 4 semaines, une injection toutes les 3 semaines.
    • Toxicité: essentiellement sanguine, particulièrement sur la lignée plaquettaire et granuleuse avec un nadir respectif de 4 à 5 et de 5 à 6 semaines après le début du traitement d’attaque (avec récupération de plus en plus tardive). 
    • Nausées vomissements: groupe II.
  • Le cisplatine: (Cisplatyl®)
    • Posologie en monothérapie de 50 à 120 mg/m2 et par cure sur un ou plusieurs jours en IV, toutes les 3 à 6 semaines en perfusion IV stricte à l’abri de la lumière, précédée par hyperhydratation et sous hyper diurèse (3 l/24 h).
    • Toxicité: insuffisance rénale aiguë, à prévenir par l’hyper diurèse, ou chronique cumulative, toxicité auditive, hématologique et neurologique (cumulative au-delà de 400 mg/m2, à type de polynévrite), avec de plus le risque de réactions anaphylactiques.
  • La vindésine: (Eldisine®)
    • Posologie: utilisée (hors AMM) à la dose de 3 mg/m2 tous les 7 à 10 jours le premier mois, puis tous les 15 jours.
    • Toxicité: locale (danger de nécrose des tissus en cas d’extravasation), neurotoxicité importante: neuropathies périphériques et atteinte du système neuro-végétatif qu’elle partage à des degrés divers avec les autres alcaloïdes de la pervenche, de même que la granulopénie et les manifestations toxiques broncho-pulmonaires 8.2.3.2. Si métastase cérébrale.
Les chimiothérapies actives sur le mélanome et passant la barrière hémato encéphalique sont: la fotémustine: (Muphoran ®) cf. supra et le témozolomide: (Témodal®, hors AMM en France): 200 mg/m2 J1-J5 toutes les 4 semaines.
Potentiel émétisant.
Le Gamma-Knife et le Cyber-knife: radio chirurgie stéréotaxique peut être proposé sur une lésion unique ou à titre palliatif sur des lésions multiples à condition que le diamètre maximum de la lésion ne dépasse pas en règle 3 cm. 
Il permet d’éviter la radiothérapie pan cérébrale qui reste controversée.
 
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8.2.3.3. Les indications marginales 
De la radiothérapie on la propose essentiellement en cas de:
  • Métastases osseuses douloureuses
  • Métastases cérébrales symptomatiques (si le traitement par Gamma-Knife n’est pas disponible) mais sans bénéfice sur la survie et au prix d’effets secondaires invalidants (chute des cheveux, troubles cognitifs,etc.)
  • Métastases ganglionnaires ou cutanées inopérables...
De la chirurgie elle peut être proposée à but antalgique (geste de décompression médullaire) ou de réduction tumorale (adénopathie compressive) ou sur des métastases cutanées affichantes et non contrôlées par le traitement systémique.
 
8.2.4 Soutien psychologique et soins palliatifs
L'intervention des psycho-oncologues auprès du patient et de ses proches est importante à tous les stades de la maladie et entre dans le cadre de la coordination multidisciplinaire.
La place des soins palliatifs est un problème crucial et souvent précoce de la prise en charge des patients présentant un mélanome métastatique, le taux de survie étant de 6 à 9 mois après la découverte de l'extension de la maladie.
Leur mise en route nécessite une coordination multidisciplinaire.
Les décisions de poursuite de traitement et de leur mise en place (hospitalisation, HAD...) se feront après RCP et en accord avec le patient et sa famille en l'absence de réponse aux traitements.
 
Recommandations :
Au stade métastatique, chaque décision doit être validée en RCP. Un essai thérapeutique doit être proposé chaque fois que cela est possible. Au stade de métastases en transit, la chirurgie carcinologique est le traitement standard. Dans les cas où elle est récusée diverses méthodes de chimiothérapie locale, régionale ou systémiques peuvent être proposées. Au stade de métastases à distance (Stade IV) la chirurgie doit être envisagée chaque fois qu’elle est techniquement possible et en particulier dans le cas d’une métastase unique.
En l’absence d’indication chirurgicale la dacarbazine (Déticène®,DTIC) est la mono chimiothérapie standard de choix en première ligne, dans le mélanome de Stade IV.
Les protocoles de chimiothérapie combinée n’améliorent pas le pronostic par rapport au DTIC enmonothérapie et ne sont pas recommandés en dehors d’essais thérapeutiques.
Dans le cas de métastase cérébrales les chimiothérapies actives sur le mélanome et passant labarrière hémato encéphalique sont:la Fotémustine et le Témozolomide. 
Le Gamma-Knife ou le Cyber-knife ou radio chirurgie stéréotaxique, peuvent être proposés sur une lésion unique ou sur des lésions multiples. 
Ils permettent d’éviter la radiothérapie pan cérébrale qui reste controversée.
 
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9 - ANNEXES

9.1 - Annexe 1 :REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES REFERENCES DEPISTAGE

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9.3 - Annexe 3 : Anatomopathologie du mélanome
Mélanome primitif
Renseignements cliniques à joindre au prélèvement:
  • sexe et age du patient:
  • site lésionnel
  • notions d’évolutivité
Moyens techniques:
  • examen sur coupes histologiques standard (HE, HES)
  • option: immunohistochimie : pour confirmer la nature mélanique
  • vimentine + (marque aussi les t. conjonctives et carcinomes peu différenciés)
  • PS100 + (marque aussi t. nerveuses et neuroendocrines)
  • HMB 45 +, Melan A/MART1 +
  • CD 45 -, keratine -, EMA -.
Précisions nécessaires dans le compte rendu Affirmation de la nature mélanique et de la malignité Type histologique (SSM, nodulaire , lentigineux de type Dubreuilh, lentigineux acral, inclassable, autre en clair ) Présence de phénomènes de régression: (sous estimation possible du risque réel). Ulcération,Embols dans les vaisseaux péritumoraux Neurotropisme Epaisseur mesurée à l’oculaire micrométrique (BRESLOW): Niveau d’invasion selon CLARK: 1 à 5 Index mitotique: comptage dans le derme/1mm²:Etat des berges de l’exérèse: en tissu sain ou non Mesure des marges sur «coupe histologique examinée» : Lésions secondaires Ganglions: Précisions nécessaires dans le compte rendu:
  • Affirmation de la nature mélanique : (immunohistochimie si nécessaire)
  • nombre des ganglions examinés
  • micro ou macrométastases
  • nombre de ganglions envahis et leur taille
  • existence de rupture capsulaire
Métastases cutanées ou viscérales: Précision nécessaire dans le compte rendu: affirmation de la nature mélanique: immunohistochimie si nécessaire
 
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(Version définitive ; octobre 2008) texte integral 56/59
 
9.4 - Annexe 4 : Radiodétection du ganglion sentinelle dans le
mélanome
  • Principe et définitions: L’identification du ganglion sentinelle dans le mélanome est destinée à permettre une exérèse ganglionnaire sélective afin d’éviter un curage ganglionnaire parfois inutile et non dépourvu de morbidité. La lymphoscintigraphie est la visualisation du drainage lymphatique après injection d’un traceurlymphotrope marqué avec un isotope émetteur. Elle comporte un aspect dynamique (clichés précoces et tardifs) et une cartographie des ganglions.
  • Réalisation de l’examen: Il est nécessaire de connaitre la localisation, la taille de la tumeur initiale, le Breslow et de disposer des documents d’imagerie nécessaire.
    • Information et préparation du patient, par le médecin nucléaire le jour de l’examen, 24 heures avant l’intervention, accompagné d’une note d’information complémentaire
    • Le radiopharmaceutique: Sulfure de Rhénium colloïdal marqué au 99mTc(Nanocis®): après injection cutanée le passage des radio colloïdes est immédiat au travers des collecteurs lymphatiques puis la migration vers les ganglions est rapide. Ces radio colloïdes sont ensuite phagocytés dans les sinus périphériques des ganglions par les cellules du système hystiomonocytaires.
    • L’activité administrée est de 10 MBq par seringue dans 0,2 mL. L’activité et le volume sont très variables d’une équipe à l’autre mais le volume doit être le plus réduit possible pour faciliter l’injection.
    • La dosimétrie du ganglion sentinelle reste dans des niveaux extrêmement faibles. A 24 heures il ne reste que 1/16° de l’activité injectée qui reste confinée localement, et ne migre que très peu. La circulation sanguine ne capte qu’une quantité infime de produit, les organes à distances ne sont pas ou très peu irradiés. Pour le chirurgien : pour un acte chirurgical effectué de 3 à 18 h après l’injection de 15 MBq de 99mTc : la dose aux doigts est en moyenne de 1 mSv/h, la dose efficace au corps entier est inférieure à 1 Sv/h (distance chirurgien-patient estimée à 50 cm). Pour le pathologiste , lors de l’analyse histologique définitive, après plusieurs périodes de décroissance, la radioactivité contenue dans la tumeur et les ganglions sentinelles est négligeable et proche du bruit de fond.
    • L’injection: le volume injecté doit être faible pour ne pas perturber le drainage physiologique, habituellement de 0,1 à 0,3 mL par injection: 
  • Injections intradermiques (créant une papule lors de l’injection) péri-tumorales, si le mélanome est en place, ou autour de la biopsie-exérèse en évitant l’injection dans la cicatrice et toujours avant la reprise chirurgicale étendue.
  • Acquisition des images: séquences d’imagerie dynamiques, et statiques précoces car le drainage lymphatique est toujours rapide et il est important de visualiser les trajets du drainage lymphatique de la zone explorée.
  • Pour le thorax: inclure les creux axillaires la région cervicale, l’abdomen et le pelvis.
  • Pour l’abdomen: inclure les creux axillaires et les creux inguinaux.
  • Pour le membre supérieur: inclure coude et creux axillaire.
  • Pour le membre inférieur : inclure la jambe, le creux poplité (en cas de lésion distale),l’aine avec la racine de la cuisse et le triangle de scarpa.
  • Le Repérage à la peau du GS est effectué une fois la lymphoscintigraphie réalisée.
  • L’interprétation des images doit décrire le ou les ganglions retenus comme sentinelle(s) (GS) avec leur topographie. Différencier les ganglions positifs en aval du GS dits «non sentinelles ou secondaires», des GS multiples (groupe de ganglions de même activité dans un même site ou ganglions visualisés dans 2 sites de drainage différents).
  • Artéfacts ou sources d’erreurs: métastase ganglionnaire massive (risque d’absence de concentration du radiocolloïde à cause d’une architecture des vaisseaux et des sinus lymphatiques détruite par les métastases).
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  • Le Compte rendu de l’examen doit mentionner la méthodologie utilisée et le résultat: nombre de ganglions retenus comme sentinelles et topographie Il doit être disponible, avec les images scintigraphiques, avant l’intervention pour que le chirurgien puisse en prendre connaissance.

 

Repérage au bloc opératoire:
Les critères de définition du GS lors de la détection isotopique opératoire ne sont pas consensuels.Pour certains, il s’agit du ganglion ayant la plus haute activité, les autres sont dits « non sentinelles » si leur activité est inférieure à 50% de celle du GS. Pour d’autres, la définition repose sur un rapport signal sur bruit (méthode plus reproductible), soit in vivo : rapport de 2/1 ou de 3/1 par rapport au bruit de fond, soit ex-vivo : rapport de 10/1 par rapport aux ganglions « non sentinelles » L’activité résiduelle dans l’aire ganglionnaire doit être vérifiée après exérèse du (des) GS. Une activité résiduelle importante (> à 10% de l’activité du GS in vivo ou > à 150% du bruit de fond) doit faire rechercher un éventuel GS additionnel laissé en place. Le chirurgien devra toujours réaliser une palpation du champ opératoire après prélèvement des GS afin de repérer un éventuel ganglion non fixant très suspect (ganglion dur ou détruit par une métastase massive).
  • Précautions de radioprotection: Les niveaux d’activité très faibles mis en jeux par la procédure du ganglion sentinelle ne nécessitent pas de mesure particulière de radioprotection, en particulier au bloc opératoire et au laboratoire d’anatomiepathologique. L’activité injectée est environ 10 fois inférieure à celle utilisée pour une scintigraphie osseuse : le ganglion ne capte que 3 à 5% de la dose injectée ; à 24 heures, il ne reste que 1/16°de la dose injectée. Pour le personnel soignant, les familles et l’entourage du patient : Avant l’intervention, les consignes générales sont équivalentes à celles respectées pour tout patient ayant un examen de médecine nucléaire en se souvenant que l’activité injectée pour une scintigraphie osseuse est environ 10 fois supérieure. Après l’intervention, il n’y a plus de précaution particulière à prendre.
  • Références: Benamor M, Delaloye B, Brenot-Rossi I, Gupta S, Lumbroso J, Nos C et al. Groupe Oncologie de la SFMN et de la FNCLCC. « Guide pour la rédaction de protocole pour la recherche de ganglion sentinelle dans le cancer du sein et autres indications. 2006 Maublant J, Cachin F, Mestas D, Geissler B. Le repérage du ganglion sentinelle en médecine nucléaire. Bull Cancer. 2002 ; 89 : 671-80. Rodier JF. Le repérage du ganglion sentinelle par le chirurgien. Bull Cancer. 2002 ; 89 : 840-4. Ricard M, Bard JJ, Boneu A, Giammarile F, Corone C, Herry JY et al. Radioprotection et détection per opératoire du ganglion sentinelle par colloïdes marqués au 99mTc. Med Nucl.Imagerie fonctionnelle et métabolique. 1998 ;22 :431-4.
  • Réunion ACOMEN France Espagne. Détection per opératoire. Med Nucl. Imagerie fonctionnelle et métabolique. 2000 ; vol 7, n°7. Eshima D, Fauconnier T, Esshima L, Thornback JR. Radiopharmaceuticals for lymphoscintigraphy :including dosimetry and radiation considerations. Semin Nucl Med. 2000; 30: 25-32.Alazraki N, Glass EC, Castronovo F, Olmos RA, Podoloff D; Society of Nuclear Medicine. Procedure guidelines for lymphoscintigraphy and the use of intraoperative gamma probe for sentinel lymph node localization in melanoma of intermediate thickness 1.0. J Nucl Med. 2002; 43 (10): 1414-8.Philips WG. Sentinel lymph node biopsy and the U.K. guidelines for cutaneous melanoma. Br J Dermatol. 2002;147(4): 834.
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9.5 - Annexe 5 : Synthèse de l’évaluation des relecteurs:
Le Référentiel dans sa globalité % de Personnes Tout à fait ou Assez d’accord
  • La présentation du référentiel en 2 versions courte et texte intégral est adéquate et pratique 90%
  • La version courte est utile et claire 100%
  • Le texte intégral est assez explicite 100%
  • Les situations cliniques auxquelles s’appliquent les recommandations sont décrites explicitement 100%
  • Les différents alternatives pour la prise en charge d’une situation clinique sont clairement présentées 100%
  • Les recommandations clés sont facilement identifiables 90%
  • Les recommandations sont précises et sans ambiguïtés 80%
  • Les recommandations sont adaptées à vos pratiques 100%